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La puntata si apre con Dean che scappa da un cane che lo insegue... 43 ore prima, Sam e Dean stavano indagando sulla morte di un tale, una morte apparentemente legata ad un improvviso attacco di panico. I due ragazzi esaminano il corpo ed ottengono che sia eseguita un’autopsia più approfondita, che, in seguito, non rivela nessuna anomalia, a parte alcuni graffi sulle mani.
Sam e Dean si recano nella stazione dello sceriffo ed attendono di parlare con lui. C’è un ragazzo goffo sui 20 anni che li guarda con un sorriso mentre svolge delle pratiche. Poco dopo arriva lo sceriffo Ed Britton, sui 40 anni, che chiede al vicesceriffo chi siano i due ragazzi e, dopo aver saputo che sono due agenti federali, rimprovera il suo vice di non averli fatti entrare subito nel suo ufficio. Lo sceriffo è ossessionato dalla pulizia: costringe i ragazzi a togliersi le scarpe e, dopo avergli stretto la mano, se la disinfetta con del gel. Dopo aver compiuto questo, lasciando i ragazzi allibiti, gli chiede il motivo della loro visita e Sam gli dice che stanno indagando sulla morte di Frank O’ Brien il cui cadavere è stato ritrovato dagli uomini dello sceriffo che, a quel nome, si rattrista: lui e Frank erano amici e partecipavano ai tornei di combattimento tra galli. A quella notizia, Dean ride e Ed lo guarda male dicendo che il gallo è l’animale simbolo della locale squadra di softball e Dean gli chiede scusa. Ed ricorda l’amico Frank come eccezionale e Sam gli chiede se lui gli aveva mai detto di temere qualcosa o se si comportava stranamente. Ed annuisce dicendo che era spaventato da qualcosa e che gli ripeteva sempre di non voler lasciare la propria casa; lo sceriffo lo aveva anche chiamato un paio di volte ma lui attaccava subito e, dopo avergli mandato alcuni suoi uomini, lo avevano trovato morto. L’uomo chiede ai ragazzi perché l’FBI si interessi a lui e se è davvero un caso su cui indagare; Dean dice che, forse, si è trattato solo di un attacco di cuore. Inoltre, sono avvenute altre morti sospette in città. I due fanno visita ad un amico di Frank che gli dice che lui era cambiato dopo la morte della moglie. Dean inizia a comportarsi stranamente (da quando ha lasciato l’obitorio è strano): ha paura di un serpente, non corre in auto e ha paura dell’EMF di Sam che chiama subito Bobby per aiuto. Dean, intanto, si esibisce in un “numero improvvisato” ballando e cantando nell’Impala. Sam scopre che Dean ha la malattia del Fantasma che ha contagiato sia Frank che un suo amico: se entro 48 ore non si troverà un antidoto, Dean morirà. Sam riesce a capire che questo male colpisce solo i tipi rudi e atipici e anche suo fratello ha un graffio sul braccio. Dean peggiora e, dopo aver compiuto varie idiozie, inizia ad indagare in modo prudente e ha paura delle pistole; Sam si reca con lui in un vecchio mulino abbandonato dove incontrano il fantasma adirato di Luther Garland contro cui Sam spara dei proiettili mentre Dean scappa terrorizzato. Intanto, alla stazione locale di Polizia, il vicesceriffo avvisa lo sceriffo Ed che i due agenti federali gli hanno chiesto il fascicolo su Luthor Garland. L’espressione dell’uomo cambia: ha una paglietta di acciaio in mano con cui sistemava la sua pistola e la stringe nervosamente, spaventando il suo vice che vede sulle sue braccia delle abrasioni rosso scuro. Si sente una voce nella sua mente che gli dice “Loro sanno” e si vede il riflesso del suo viso nella lampada sulla sua scrivania che appare deformato e sorride perfidamente: il riflesso gli dice che “Loro sanno ciò che hanno fatto e presto gliela faranno pagare”. I ragazzi si recano poi, di sera, in un centro di assistenza medica dove è ricoverato John Garland, sui 60 anni, che è malato. Sam si presenta come l’agente Tyler e Dean come l’agente Perry dell’FBI. L’uomo li guarda con sospetto, non credendogli, e gli chiede di vedere i distintivi e delle referenze; Dean reagisce male ma acconsente dopo che Sam lo costringe a farlo, pestandogli un piede. L’uomo si convince e guarda un fascicolo che gli porge Sam: riguarda suo fratello Luthor che, ufficialmente, è morto per un grave trauma fisico. L’uomo ride amaramente, dicendo che dovrebbe definirsi un omicidio; alla curiosità dei ragazzi, John spiega che da tutti Luthor era ritenuto un mostro. C’è un flashback dove si vede Luthor che cammina da solo, con la testa bassa, mentre è ignorato dagli altri: era solo “troppo grande e differente”. La scena torna al presente e John osserva la foto di suo fratello e piange: non avrebbe mai pensato che lui fosse così gentile e non avrebbe mai fatto male a nessuno. Era solo un vedovo con tre figli e lui stesso lo aveva isolato. Solo un uomo, Ben Cassity, ne ebbe pietà dandogli un lavoro e un posto per dormire. Sam mostra a John un ritratto di una donna, una specie di foto che Dean aveva sottratto in precedenza da una fattoria. John la riconosce: è Jessie O’ Brien il cui uomo, Frank, avrebbe ucciso suo fratello Luthor. In un altro flashback si vede Jessie seduta alla sua scrivania che usa la matita e Luthor le si avvicina gentilmente. John conferma che suo fratello si era invaghito di lei, che era una receptionist presso la fabbrica di calcare dove lui lavorava, ma era una semplice ed innocua cotta che, però, Frank non sopportava e che, addirittura, una volta lui pensò che Luthor fosse responsabile della scomparsa di Jessie. C’è un nuovo flashback: fuori la fabbrica di calcare, Frank sembra ubriaco ed aggredisce Luthor per difendere l’onore di Jessie. La scena ritorna al presente e John chiude il fascicolo di Luthor, non regge alla sua vista e sta male per lui. L’uomo dice che suo fratello fu trovato morto lungo una distesa di ghiaia, presso la fattoria di Frank, con una catena al collo: vi era stato trascinato fino a farlo morire. I ragazzi gli chiedono perché Frank non fu arrestato e John dice che lui fece di tutto per farlo andare in galere ma restava il fatto che Luthor fosse il mostro mentre Frank era il pilastro della città. Fu anche costretto a pagare il doppio il prete che celebrò il suo funerale e la sepoltura della salma avvenne presso i Giardini della Pineta. Sam mostra solidarietà per John e gli dice che deve aver odiato Frank per quello che gli ha fatto ma l’uomo dice che la vita è breve per odiare sempre e che, da una parte, comprende il dolore di Frank che riteneva Luthor l’autore della scomparsa della sua Jessie e che era spaventato ma non accetta che sia arrivato al punto da ucciderlo. Dean vorrebbe bruciare le ossa di Luthor ma scopre che il suo corpo fu mutilato e non è vero che fu sepolto in un unico posto. La notizia turba Dean che dice che quella vita di cacciatori non fa per lui e che non è possibile stare 8 ore al giorno in un’auto; vuole mollare tutto ma ecco che il cane con cui si apriva la puntata lo insegue, costringendolo a rifugiarsi in motel. Restano 4 ore di vita a Dean che ha anche delle allucinazioni di un Sam malvagio che vuole rispedirlo all’Inferno mentre il vero Sam parla con Bobby per trovare una soluzione: è necessario bruciare le ossa di Luthor o, in alternativa, spaventare la fonte della paura, ovvero il fantasma. Sam e Bobby tornano al luogo dove Luthor si era mostrato ma non appare e Sam lo provoca, distruggendo la foto della moglie di Frank. Luthor appare e inizia uno scontro tra i tre. Intanto, nella stanza del motel dove alloggiano i ragazzi, nel cuore della notte, Ed fa irruzione fuori di sé e minaccia Dean con una pistola, chiedendogli perché sono interessati alla morte di Luthor Garland; il ragazzo, terrorizzato, indietreggia in un angolo e nota le abrasioni sulle braccia dello sceriffo, dicendogli che è malato ed è stato colpito dal “Fantasma della Malattia” e che anche lui è malato e gli mostra le ferite sulle braccia. Lo sceriffo dice che era amico di Frank e non importa se lo ha coperto dopo la morte di Luthor e punta la pistola su Dean deciso a sparargli. Il ragazzo riesce a disarmarlo ed inizia un duro scontro fisico con lui, alla fine del quale lo blocca su un tavolo ma l’uomo, quasi tornato in sé, va contro ad una parete dicendogli di stargli lontano. Ed è terrorizzato e Dean gli dice di stare calmo ma l’uomo gli urla di stargli alla larga quando, all’improvviso, ha un dolore tremendo al petto che lo fa accasciare a terra morto. Dean vede Lilith che gli dice che è ora di tornare all’Inferno dove sarà incatenato e bruciato come i vecchi tempi; Dean sta per avere un infarto mentre, nello stesso tempo, Sam blocca Luthor con una catena intorno al collo e Bobby lo trascina per la strada, dietro la sua auto, spaventandolo per sempre. Dean, al motel, torna in sé ed è raggiunto da Sam al quale non dice di aver visto nelle sue visioni anche la sua versione malvagia. La puntata si chiude con Jensen Ackles che si esibisce ancora per le sue fans nella performance fatta sulle note di “Eye Of The Tiger”.

Jim Beaver (Bobby Singer), Stephan DuVall (John Garland), David Mattey (Luther Garland), Jack Conley (lo sceriffo Ed Britton) e Sierra McCormick (Lilith), Darcy Cadman (Deputy Linus), Darren Daurie (uomo del posto), Wade Fenning (uomo del posto), Michael Roberds (Mark Hutchens), Brady Schlecker (Frank O'Brien), Jerry Wasserman (Coroner).

Ecco la trascrizione di ciò che Bobby dice a Sam in Giapponese: 君が生まれる前からずっとだよ - "Kimi ga umareru maekara zudo dayo" - tradotto: da prima che tu nascessi (riferito al fatto che Sam afferma di non sapere che Bobby parlasse anche il Giapponese). Jim Beaver ha confessato che anche lui parla bene Giapponese come Bobby Singer nell'episodio 4x06 "Yellow Fever" e Kripke era entusiasta di far fare a Bobby una citazione in questa lingua.
Alla fine dell'episodio è stato mandato in onda una scena extra, dove Jensen Ackles canta in playback, balla e suona “la chitarra fatta con la sua gamba” sulle note di “Eye Of The Tiger”. In sottofondo si sentono le risate di Jared Padalecki e della troup. Eye of the Tiger è una canzone del gruppo rock Survivor incisa per la prima volta nel’album omonimo del 1982 e parte della colonna sonora di Rocky III; la parte strumentale è tristemente famosa in Italia per essere (o essere stata) una dei jingle del programma Amici di Maria DeFilippi. Il gruppo ha anche la paternità della sigla di Baywatch (1989-1999)! Ecco la performance video: clicca qui!
Rock Ridge, Colorado è la location fittizia della parodia di Mel Brooks “Western Blazing Saddles”.
Dean si referisce al film del 1995 “Outbreak” nel quale una scimmia semina un’infezione letale in una cittadina Americana.
Per la prima volta in assoluto, Eric Kripke ha rilasciato una dichiarazione dopo l’episodio chiarendo il fatto che Dean non è stato infettato perché è un coglione, ma piuttosto perché ha sempre usato la paura come arma – una rivelazione importante rispetto a quella fatta nell’episodio 4x10 “Heaven and Hell” a proposito delle attività di Dean all’Inferno.
Sam e Dean alloggiano al Bluebird Hotel, inizialmente al quarto piano fino a quando Dean insiste per farsi spostare al primo piano.
Il nome del vice-sceriffo è Linus.
La febbre gialla che da il titolo all’episodio è una malattia virale di gravità variabile, anche mortale, causata dal virus amarilico (amarillo in spagnolo vuol dire appunto giallo), trasmessa dalla puntura di zanzare infette. Sembra essere stata importata in America Centro-Meridionale e nei Caraibi all’epoca della tratta degli schiavi, per poi diffondersi in tutto il continente. Nel 1951 il vaccino anti-amarilico fruttò al suo creatore, il dottor Max Theiler, un nobel per la medicina, mentre al momento è diffusa soprattutto tra il 15° parallelo Nord e il 10° parallelo Sud in America e in Africa, dove ancora colpisce, distruggendoli, fegato e reni (l’attacco ai reni causa ittero, altra possibile genesi del nome febbre gialla).
Riferimenti culturali
“Youre scared of Donny? Don’t be. He’s a sweetheart. It’s Marie you got to look out for. She smells fear”: Donny e Marie Osmond sono fratello e sorella e si esibiscono in un duo come cantanti, attori ed ospiti televisivi.
Tyler e Perry? Propio come gli Aerosmith! Steven Tyler e Joe Perry sono rispettivamente il cantante e il chitarrista degli Aerosmith, una band hard rock formatasi a Boston, Massachusetts, nel 1970.
Luoghi
Rock Ridge (Colorado).
False identità usate
Questa volta i nostri agenti dell’FBI preferiti si chiamano Tyler e Perry e, forse per la prima volta, qualcuno gli fa notare che straordinaria coincidenza sia che si chiamino esattamente come il cantante e il chitarrista degli Aereosmith: Steven Tyler e Joe Perry, appunto.
Miti trattati
I fantasmi.

Nella scena in cui Sam e Dean vengono invitati ad accomodarsi nell’ufficio dello sceriffo per la prima volta, Sam si alza dalla sedia e inizia a sistemarsi il colletto della camicia. Ma quando l’inquadratura cambia, Sam ha le mani lungo i fianchi.
Quando Sam e Dean entrano nell’ufficio dello sceriffo, una scritta in sovraimpressione annuncia che la canzone che si sente alla stazione di polizia è Slow Rollin' Low di Waylon Jenning. Non è vero, non c’è musica in sottofondo.
Normalmente le autopsie vengono filmate e registrate. Qui, il dottore non registra la sua voce ma parla con Sam e Dean.

Sam: How ya feelin'?
Dean: Awesome. It's nice to have my head on the chopping block again, I almost forgot what that feels like. It's friggin delightful. 
Coroner: Everyone drops dead sooner or later. That's why I've got job security.
Dean: I mean, come on, we hunt monsters. What the hell?!? I mean, normal people, they see a monster and run. No, no, we search out things that want to kill us. Yeah? Huh? Or eat us! You know who does that? Crazy people! We… are insane. You know, then there's the bad diner food and then the skeevy motel rooms and the truck-stop waitress with the bizarre rash. I mean, who wants this life, Sam? Huh? Seriously? Do you actually like being stuck in a car with me eight hours a day, every single day. I don't think so. I mean, I drive too fast and I listen to the same five albums over and over and over again and, and I sing along and I'm annoying, I know that. And you… you're gassy. You eat half a burrito and you get toxic!
Sam: Dude, you're going twenty.
Dean: And?
Sam: That's the speed limit.
Dean: What? Safety's a crime now?
Sam: Dude, where are you going? That was our hotel.
Dean: Sam, I'm not gonna make a left-hand turn into oncoming traffic, I'm not suicidal. Did I just say that? That was kinda weird.
Sam: Yeah. How you feeling, by the way?
Dean: Fine.
Bobby: You sure, Dean? 'Cause this line of work can get awful scary.
Dean: I'm fine. You want to go hunting? I'll hunt. I'll kill anything.
Sam: Aw.
Bobby: He's adorable.

Sam: Come ti senti?
Dean: Splendidamente. E' bello sentirmi ancora sulla ghigliottina, mi ero quasi dimenticato come ci si sentiva. E' dannatamente meraviglioso.
Coroner: Tutti muoiono prima o poi. Ecco perchè ho l'assicurazione sul lavoro.
Dean: Voglio dire, avanti, diamo la caccia ai mostri. E che cavolo?!? Le persone normali vedono un mostro e scappano. No, no, noi andiamo in cerca di cose che vogliono ucciderci. Giusto? Huh? O mangiarci! Lo sai chi lo fa? I pazzi! Noi...siamo pazzi! Per non parlare dei ristoranti di seconda categoria, delle infime camere d'albergo e della cameriera con la dermatite. Avanti, chi vuole una vita così, Sam? Huh? Seriamente? Ti piace davvero stare rinchiuso in macchina con me per otto ore di fila, ogni santo giorno? Non credo. Voglio dire, guido troppo veloce e ascolto di continuo gli stessi cinque album e ci canto sopra e ti do fastidio, lo so. E tu...tu scoreggi. Mangi mezzo burrito e diventi tossico!
Sam: Stai andando a quaranta all'ora.
Dean: E allora?
Sam: E' il limite di velocità.
Dean: E allora? La sicurezza è un crimine adesso?
Sam: Che stai facendo? Quello era il nostro hotel.
Dean: Sam, Non svolto a sinistra in mezzo al traffico. Non sono un suicida. Ho appena detto una cosa del genere? E' stato piuttosto strano.
Sam: Già. Come ti senti a proposito?
Dean: Bene.
Bobby: Sei sicuro, Dean?Perchè questo lavoro può diventare davvero pauroso.
Dean: Sto bene. Volete andare a caccia? Va bene. Sono pronto ad uccidere qualunque cosa.
Sam: Aw.
Bobby: E' adorabile.
Dean: Ma perchè io? Perchè non tu? Voglio dire, tu sei stato colpito dal liquido della milza!
Sam: Già, uh, vedi, io e Bobby abbiamo una teoria in proposito. Abbiamo scoperto che tutte e tre le vittime avevano in comune un certo...carattere. Fred era un bullo, le altre due vittime, una era un vice preside, l'altra un buttafuori.
Dean: E allora?
Sam: Praticamente erano tutti dei coglioni.
Dean: Quindi stai dicendo che sono un coglione.
Sam: No, no, no non è solo questo. Tutte e tre le vittime usavano la paura come arma. E ora questa malattia sta semplicemente restituendo il favore.
Dean: Io non spavento la gente
Sam: Dean, noi non facciamo altro che spaventare la gente
Dean: Okay, beh, allora anche tu sei un coglione.
Sam: Apparentemente, no.
Dean: Sì, certo.