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In un appartamento,una donna chiama il proprietario per controllare l'impianto al suo nuovo appartamento. Dopo che mette giù il telefono,la donna vede una sostanza cadere dal soffitto e vede la stessa sostanza uscire dal buco di una presa elettrica. Dean e Sam arrivano al Roadhouse e sorprendono Ellen e Jo mentre litigano e le interrompono. Jo informa i ragazzi sulla scomparsa di sei donne nello stesso edificio negli ultimi ottanta anni. ragazzi giungono a Philadelphia per controllare l'appartamento e Sam nota una sostanza nera. Escono dall'appartamento e incontrano Jo che sta parlando con il proprietario per prendere l'appartamento e gli dice che Dean è il suo ragazzo e pagano in contanti. Ellen chiama ma Dean non le dice che Jo è con loro. Intanto un'altra giovane donna bionda,Teresa Ellis,scompare. Jo trova una foto in cui si vede che l'edificio è stato costruito vicino a una vecchia prigione;l'indagine finalmente porta a un nome: H.H.Holmes,il primo serial killer con una preferenza per le bionde e scoprono che aveva un edificio a Chicago con camere segrete in cui teneva le vittime vive. Jo va con loro ma anche lei viene sorpresa da Holmes. Ellen chiama e Dean le dice tutto ciò che è successo,ma le promette che Jo starà bene. Sam e Dean riescono a trovare Jo e anche Teresa,ma l'unico modo per distruggere Holmes,è usare Jo come esca. La fanno sedere al centro della stanza;Holmes si avvicina lentamente a lei...ora è dietro di lei. Sam e Dean colpiscono i sacchi di sale ai margini della stanza lasciando Holmes intrappolato. I ragazzi con Jo ed Ellen, che aveva preso l'aereo per raggiungerli,sono in macchina sulla strada del ritorno. Ellen è molto arrabbiata ma Dean dice che il padre di Jo sarebbe fiero di lei ora. Ellen dice ai ragazzi di uscire e fa una confessione alla figlia:il padre di Jo lavorava con John Winchester quando fu ucciso. Jo esce arrabbiata e i ragazzi sono ancora lì fuori. Lei dice tutto a Dean e chiede loro di andarsene e si allontana.

Guest Stars

Sammantha Ferris (Ellen), Alona Tal (Jo).

Dean: Young girl's been kidnapped by an evil cult.
Sam: Yeah? Girl got a name?
Dean: Katie Holmes.
Dean: [To Jo] Sweetheart, this ain't gender studies. Women can do the job fine. Amateurs can't. You have no experience. What you do have is a bunch of half-baked romantic that some barflies put in your head.
Dean: Remember when I said you being bait was a bad plan? Now it's kind of the only one we got.
Sam: So? This job as glamorous as you thought it would be?
Jo: Well, except for all the pee-your-pants terror, yeah.